다리우스 3세는 제국 곳곳에서 군대를 모아 지금의 이라크 북부 가우가멜라 평야에서 기다렸다. 기원전 331년 10월 1일 무렵의 전투에서 알렉산드로스는 수가 훨씬 많은 페르시아군의 대열에 틈이 생기자 그 사이로 기병을 몰아 다리우스를 향해 돌격했다. 다리우스는 다시 달아났고 페르시아군은 무너졌다.
알렉산드로스는 바빌론과 수사에 들어가 엄청난 왕실 보물을 손에 넣었다. 기원전 330년에는 의례용 수도 페르세폴리스를 점령했고, 몇 달 뒤 왕궁이 불탔다. 술자리에서 벌어진 일이라는 이야기와 페르시아 전쟁 때 아테네가 불탄 것에 대한 계획된 복수였다는 해석이 엇갈린다.
동쪽으로 달아나던 다리우스 3세는 기원전 330년 여름 부하인 박트리아 총독 베소스에게 살해되었다. 알렉산드로스는 그를 왕답게 장례 지내 주고, 스스로 페르시아 왕의 후계자임을 내세웠다.