아메리카 대륙은 오랫동안 유라시아와 떨어져 있어 원주민들은 천연두·홍역 같은 병을 한 번도 겪지 못했다. 1492년 이후 유럽인과 함께 이 병들이 건너오자 피해는 엄청났다. 1518년 카리브해의 히스파니올라섬에서 천연두가 크게 돌았다.
1520년 천연두는 에스파냐 원정대와 함께 멕시코에 상륙해 아스테카 제국의 수도 테노치티틀란을 덮쳤다. 새로 즉위한 황제도 이 병으로 죽었고, 도시는 1521년 코르테스에게 함락되었다. 남쪽의 잉카 제국에서도 에스파냐인이 도착하기 전에 천연두가 먼저 퍼져 황제가 죽고 후계 다툼이 벌어졌다.
16세기 동안 아메리카 원주민 인구는 크게 줄었다. 감소 규모는 지역과 연구에 따라 다르지만 많은 곳에서 절반을 훨씬 넘었고, 전염병과 함께 전쟁·강제 노동·굶주림이 겹친 결과였다. 사람과 동식물, 병균이 대륙 사이를 오간 이 변화를 콜럼버스 교환이라 부른다.