셀레우코스는 기원전 312년 바빌론을 되찾으며 왕국의 기틀을 놓았다. 이 해는 이후 서아시아에서 오래 쓰인 연도 계산(셀레우코스 기원)의 출발점이 되었다. 그는 동쪽 인도 국경 지대를 마우리아 왕조의 찬드라굽타에게 넘기고 코끼리 수백 마리를 받는 조약을 맺었다.
왕국은 시리아의 안티오키아와 티그리스강 가의 셀레우키아 같은 그리스식 도시를 세워 그리스인 이주민을 불러들였다. 하지만 다양한 민족이 사는 넓은 땅을 소수의 그리스·마케도니아인이 다스리기는 어려웠다. 기원전 3세기 중반 동쪽의 박트리아와 파르티아가 떨어져 나갔다.
‘대왕’이라 불린 안티오코스 3세는 한때 영토를 되찾았지만, 기원전 190년 마그네시아 전투에서 로마에 크게 졌다. 유대 지방에서는 그리스 종교 강요에 맞선 마카베오 항쟁(기원전 167~160년경)이 일어났다. 쪼그라든 왕국은 결국 기원전 63년 로마 장군 폼페이우스에게 병합되었다.