1519년 에르난 코르테스는 쿠바에서 500여 명을 이끌고 멕시코 해안에 상륙했다. 원주민 여성 말린친(말린체)이 통역과 협상을 맡았다. 코르테스는 아스테카에 반감을 품은 틀락스칼라 등과 동맹을 맺었고, 그해 11월 테노치티틀란에 들어가 황제 목테수마 2세를 사로잡았다.
1520년 스페인군이 축제 중의 귀족들을 학살하자 도시가 들고일어났다. 목테수마는 이 혼란 속에 죽었고, 스페인군은 많은 사상자를 내며 쫓겨났다. 그런데 곧 유럽에서 들어온 천연두가 퍼져 새 황제를 비롯한 수많은 주민이 목숨을 잃었다.
1521년 코르테스는 배를 만들어 호수를 봉쇄하고, 수만 명의 원주민 동맹군과 함께 석 달 가까이 도시를 포위했다. 8월 13일 마지막 황제 쿠아우테목이 붙잡히며 테노치티틀란은 함락되었다. 폐허 위에 스페인은 멕시코시티를 세우고 ‘누에바 에스파냐’ 식민지를 다스렸다.