유스티니아누스는 게르만 왕국들이 차지한 서쪽 땅을 되찾으려 했다. 장군 벨리사리우스는 533~534년 북아프리카의 반달 왕국을 빠르게 무너뜨렸다. 그러나 이탈리아의 동고트 왕국과의 전쟁(535~554년)은 20년 가까이 이어져 이탈리아를 황폐하게 만들었다. 552년 무렵에는 에스파냐 남부 해안도 차지했다.
541년 이집트의 항구 펠루시온에서 페스트가 퍼지기 시작해 이듬해 콘스탄티노폴리스를 덮쳤다. 프로코피오스는 하루에 수천~1만 명이 죽었다고 적었고, 황제 자신도 감염되었다가 살아났다. 이 역병은 8세기 중반까지 여러 번 되풀이되었는데, 최근 옛 무덤의 유전자 분석으로 원인이 페스트균임이 확인되었다. 사망자 규모는 연구자마다 추정이 크게 다르다.
지중해를 다시 ‘로마의 바다’로 만든 듯했지만, 전쟁 비용과 역병으로 줄어든 인구는 제국에 큰 부담이었다. 유스티니아누스가 죽고 3년 뒤인 568년 랑고바르드족이 이탈리아로 쳐들어와 북부와 중부 대부분을 빼앗았다.