602년 비잔티움에서 반란으로 황제가 살해되자, 페르시아의 호스로 2세는 이를 핑계로 대대적인 침공에 나섰다. 페르시아군은 시리아를 휩쓸고 614년 예루살렘을 함락해 예수가 못 박혔다는 ‘참십자가’를 가져갔으며, 619년 무렵 곡창 이집트까지 차지했다.
610년 즉위한 헤라클리우스 황제는 교회의 보물까지 녹여 군대를 다시 만들었다. 626년 페르시아군과 북쪽의 아바르족이 함께 콘스탄티노폴리스를 포위했지만, 성벽과 함대가 버텨 냈다. 그사이 헤라클리우스는 직접 군대를 이끌고 페르시아 깊숙이 쳐들어가 627년 니네베 근처에서 크게 이겼다.
628년 호스로 2세는 반란으로 쫓겨나 죽었고, 두 나라는 전쟁 전의 국경으로 돌아가는 평화를 맺었다. 헤라클리우스는 630년 참십자가를 예루살렘에 돌려놓았다. 그러나 수십 년 전쟁으로 두 제국 모두 군대와 재정이 바닥났고, 바로 그때 남쪽 아라비아에서 새로운 세력이 일어나고 있었다.