이슬람 전통에 따르면 무함마드는 40세 무렵 메카 근처 히라 동굴에서 천사 가브리엘(지브릴)을 통해 신의 계시를 받기 시작했다. 그는 유일신 알라만을 섬기고 가난한 이들을 돌보라고 가르쳤다. 무슬림들은 그가 받은 계시를 모은 것이 경전 쿠란이라고 믿는다. 쿠란은 그의 사후 정리되어 3대 칼리파 우스만 때 표준본이 만들어진 것으로 전해진다.
메카의 유력자들은 기존 신앙과 순례 경제를 흔드는 그의 가르침에 반발했다. 622년 무함마드와 따르는 이들은 북쪽의 오아시스 도시 야스리브로 옮겨 갔는데, 이 이주를 헤지라(히즈라)라 하고, 이후 이 도시는 ‘예언자의 도시’, 곧 메디나로 불렸다. 무슬림들은 이 해를 이슬람력의 시작으로 삼았다.
메디나에서 무함마드는 종교 지도자이자 공동체의 정치·군사 지도자가 되었다. 메카와 여러 차례 싸운 끝에 630년 메카에 들어가 카바의 신상을 없앴고, 632년 그가 메디나에서 세상을 떠날 무렵에는 아라비아의 많은 부족이 메디나의 권위를 받아들이고 있었다. 무함마드의 생애에 관한 자료는 대부분 그가 죽고 100년 이상 지난 뒤 기록된 것이어서, 역사가들은 이를 신중하게 다룬다.